직업 환경에 의한 의학적 질환 중 가장 흔한 질병으로 불리는 소음성 난청. 소음성 난청은 노인성 난청의 주요한 기여 인자로 알려져 있지만 우리나라는 남성들의 군 의무복무제도로 인해 많은 수의 잠재적 환자군이 지속적으로 형성되고 있다. 뿐만 아니라 최근에는 젊은 연령대의 학생들이 이어폰을 자주 사용하면서 소음성 난청의 발생 연령대는 계속해서 낮아지는 추세다.
발생연령이 낮아지면서 이에 대한 지속적인 연구가 요구되고 있다. 특히 해당 질환은 초기에 발견하면 청력이 상실되는 것을 막을 수 있는 만큼, 치료법 개발의 중요성에도 무게가 실리고 있다.
시스테인 류코트리엔 수용체의 비밀
박상면 아주대 의과대학 교수 ⓒ 박상면
국내 연구진이 소음성 난청을 치료할 수 있는 물질을 개발해 주목을 받고 있다. 박상면 아주대 의과대학 교수와 박정섭 웨덴 카롤린스카 의과대학 생리-약리학교실 박사가 주도하고 주일로, 우현구 아주대 교수가 참여한 이번 연구에서 현재 사용 중인 천식치료제를 통해 소음성 난청을 치료할 수 있는 물질을 발굴한 것이다. 해당 연구결과는 그 성과를 인정받아 ‘국립과학원회보(PNAS)’ 온라인 판에 게재되기도 했다.
“소음성 난청 질환을 앓는 잠재적 환자가 늘어나고 있지만 그럼에도 불구하고 현재까지 이렇다 할 치료법이 없는 실정입니다. 유일한 방법이 있다면 귀마개 등으로 소음을 회피하는 것뿐이죠. 저희 팀은 연구를 통해 청각기관인 내이의 달팽이관 내에 천식이나 알러지 비염의 진행에 중요하게 알려져 있는 ‘시스테인 류코트리엔 수용체(Cysteinyl leukotriene signaling)’ 가 존재한다는 것을 알아냈습니다. 이 수용체를 통해 전달되는 신호전달계가 소음으로 인해 활성화되는 것을 알 수 있었죠. 뿐만 아니라 신호전달계를 막을 수 있어 천식이나 알레르기 비염의 치료제로 사용되고 있는 ‘몬테루카스트’ 라는 약물이 내이의 시스테인 류코트리엔 신호전달계를 막아 소음으로 인한 청각손실을 억제할 수 있다는 것을 밝혔습니다.”
시스테인 류코트리엔은 천식이나 알레르기성 비염 같은 알레르기성 호흡기 질환에 관여하는 염증매개 물질로 시스테인 류코트리엔 시스템은 해당 물질이 기관지나 코 점막 등의 표적기관에서 염증을 유발시키는 과정을 의미한다.
“그동안 내이의 달팽이관에 류코트리엔 수용체가 존재하고 소음에 노출되면 류코트리엔 합성효소가 활성화되는 것은 이미 알려져 있었습니다. 저희는 활성화된 시스테인 류코트리엔이 세포의 단백질을 분해하는 효소인 MMP-3의 활성을 증가시키고, 이 효소가 청력손상에 관여하는 일련의 반응 기전을 밝혀냈습니다.”
박상면 교수팀의 이번 연구가 더욱 주목을 받는 것은 소음성 난청의 치료물질을 현재 사용 중인 천식치료제로부터 찾았다는 데 있다. 박상면 교수는 “사람의 인체에서 생기는 질환들의 발생 기전을 자세히 들여다보면 그 원인은 모두 다른 것처럼 보인다. 하지만 더 자세히 살펴보면 질환들의 공통점을 발견하는 경우가 있다”며 이에 대한 설명을 이어나갔다.
“예를 들면 소음성난청은 산화스트레스가 중요한 역할을 한다고 알려져 있어요. 그런데 이 산화스트레스는 퇴행성뇌질환 및 심혈관계 질환 등 다른 질병의 진행에도 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 이처럼 다른 질환이지만 원인이 같은 사례를 표적으로 하는 약물개발이 다수 진행되고 있습니다. 이는 ‘신약재창출’ 이라는, 신약개발 기법 중 한 방법으로 사용되고 있죠. 저희 팀의 연구도 이러한 노력의 일환입니다. 여러 물질을 테스트 하던 중 시스테인 류코트리엔 신호전달계가 소음성 난청에 관여한다는 점을 발견했고 천식치료제로 개발된 몬테루카스트를 소음성 난청의 치료에 사용해 보고자 했던 것이죠.”
사실 앞서도 언급했듯 소음성 난청에 대한 연구는 그 필요성은 강조됐으나 실제로 진행된 연구는 매우 미미했다. 연구의 특성상 동물 모델 외에는 더욱 편리한 대체모델이 없을 뿐더러 동물모델을 이용할 때도 매우 작은 뼈 안에 구조를 이루고 있는 더욱 작은 달팽이관을 연구해야 하기에 이를 관찰하는 게 쉽지 않았던 것이다.
“한정된 과거 연구결과를 바탕으로 실험을 진행해야 했습니다. 때문에 연구 과정 중에도 확신이 잘 서지 않았어요. 과연 지금 관찰되고 있는 현상이 맞는 것인지 아닌지 확인하기가 쉽지 않았거든요.”
기존의 한계를 극복하기 위해 박상면 교수팀은 참여한 연구원들의 전문성을 살리는 방법을 활용하기로 했다. 그는 “이번 연구는 각자의 전문성을 비교적 잘 살린 예”라며 “제 1저자로 참여한 박정섭 박사는 이비인후과 전문의로써 소음성 난청에 대한 기본 지식 뿐 아니라 환자들의 수술 경험이 많아 작은 동물모델의 내이에 접근하는 데도 용이했다”고 이야기 했다. 이어 그는 “기전을 살펴보기 위한 RNA-염기서열 분석법은 의료정보학을 전문으로 하는 우현구 아주대 의과대학 생리학교실 교수님의 도움이 컸다”고 덧붙였다.
신약재창출의 모델이 되다
청각세포에서의 몬테루카스트 투여 효과. (A,B) 소음 노출 후 몬테루카스트 투여한 경우와 투여하지 않은 경우 각각에 대해 소음에 대한 뇌간유발반응을 살펴본 결과, 두 경우 모두 일시적 청각손실(A)은 나타나지만 몬테루카스트 투여시 영구적 청각손실(B)은 보호되는 것을 확인할 수 있었다. ⓒ 한국연구재단
박상면 교수팀의 이번 연구는 신약재창출 기법을 이용한 소음성 난청 치료법 개발의 일환으로 진행됐다. 박상면 교수팀은 이번 연구 이전에 이미 같은 기법을 이용해 두 건의 약물이 소음성 난청에 효과가 있음을 밝혀낸 경력이 있다.
“진행하는 연구가 실질적으로 효과가 있다는 것을 밝히는 것은 비교적 수월했어요. 정작 시간을 많이 보낸 부분은 그 작용기전을 찾는 과정이었죠. 참고할 만한 선행 연구결과가 많지도 않았지만 알려진 기전에 대해 테스트를 해 본 결과 알려진 것과 맞지 않는 점들이 많이 있었습니다. 이를 해결하기 위해 RNA-염기서열 분석법을 사용했어요. 하지만 워낙 작은 조직이다 보니 내이에서 RNA를 습득하는 과정 중에 여러 번의 실패가 있었습니다. 연구를 진행하며 이 부분이 가장 힘들었던 것 같아요.”
박상면 교수팀의 이번 연구는 지금까지 알려진 마땅한 치료책이 존재하지 않았던 소음성 난청 치료를 이미 개발된 약물을 통해 치료할 수 있다는 가능성을 보였다는 점에서 높이 평가 받는다. 박 교수는 “임상시험을 성공적으로 마칠 수 있다면 신약재창출의 또 다른 좋은 예가 되지 않을까 싶다”며 기대감을 내비쳤다.
“신약재창출이라는, 안전성이 이미 보장된 약물을 이용한 연구잖아요. 때문에 임상시험의 기간을 상당히 줄일 수 있을 거라고 생각합니다. 연구에 더욱 속도를 내서 환자들에게 보다 빨리 좋은 치료책을 제공해 주고 싶습니다. 그런 기대감이 저희 연구원들 모두에게 있고요.”
해당 연구는 소음성난청에서 시스테인 류코트리엔 신호전달계가 작동하고 있다는 점을 알아낸 만큼 이의 기전들을 세부적으로 연구함으로써 새로운 치료타깃을 찾을 수 있는 계기가 될 것으로 예상된다. 뿐만 아니라 항생제나 항암제에 의한 난청이나 노인성 난청도 발생기전 면에서 일정부분 소음성 난청과 공유하는 부분이 있으므로 이러한 난청에서도 시스테인 류코트리엔 신호전달계가 관여 하는지에 대해 후속 연구가 진행될 것으로 기대된다.
“앞으로 후속연구들을 계속 진행할 예정입니다. 임상시험 측면에서는 임상의들과 협의를 진행하고 있어요. 곧 임상시험을 진행할 수 있도록 노력하겠습니다.”
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