서구화된 식생활로 인해 국내 당뇨병 환자가 해가 거듭할수록 눈에 띄게 증가하고 있다. 국민건강보험공단의 조사에 따르면 당뇨병으로 요양기관을 찾은 환자는 2008년 179만 명에서 2012년 221만 명으로 연평균 5.5% 증가한 것으로 나타난다.
운동이 부족하고 당분이 많은 음식을 자주 섭취하거나 가공식품과 밀가루 가공 음식 등을 주로 섭취하는 사람에게서 자주 발병하는 당뇨병은 최근 젊은 사람들도 비껴갈 수 없는 현대 질환 중 하나로 손꼽힌다.
합병증이 흔하게 발생하기 때문에 꾸준하고 철저한 관리가 필수적인 당뇨병. 무엇보다 한 번 발병하면 자연적으로 완치되는 경우는 5% 미만으로 매우 적을 뿐 아니라 아직까지 완치가 가능한 치료제도 없는 상태다. 때문에 대부분의 환자는 혈당을 강하시키는 약제와 주사를 평생 동안 매일 복용하는 치료법을 받고 있다.
아밀로이드에 의한 당뇨병 억제… 자가포식 기능 규명
이명식 성균관대 삼성의료원 내분비대사 내과 교수 ⓒ 한국연구재단
이런 가운데 국내 연구진이 당뇨병 환자의 90% 이상에서 관찰되는 아밀로이드 축적에 의한 2형 당뇨병의 발병을 억제하는 자가포식 기능을 규명해 주목을 받고 있다. 이명식 성균관대 삼성의료원 내분비대사 내과 교수팀이 유전자 조작 생쥐모델을 이용해 아밀로이드 축적을 억제하는 자가포식의 역할을 규명한 것이다.
아밀로이드란 세포 조직 내에 축적되는 불용성 단백질 덩어리를 일컫는다. 뇌 조직 내에 아밀로이드가 축적돼 발병하는 알츠하이머병이 대표적 아밀로이드성 질환이다. 이처럼 아밀로이드 축적으로 인해 발병하는 ’2형 당뇨병’은 성인에게서 일반적으로 나타나는 질환으로 어린이나 청소년에게 주로 발생하는 자가면역성 1형 당뇨병과는 달리, 기본적으로 대사질환이며 경구 당뇨병약으로 치료한다. 2형 당뇨병 환자의 90% 이상에서 췌장 소도에 아밀로이드가 축적된 것이 밝혀지기도 했다.
이명식 교수팀은 연구를 통해 자가포식이 결핍된 췌장소도 세포에서는 아밀로이드가 축적돼 당뇨병을 유발한 반면, 자가포식이 증진된 췌장소도 세포에서는 아밀로이드 축적이 억제되고 혈당이 개선되는 것을 알 수 있었다.
“자가포식이란 세포 내의 손상된 분자나 세포소기관 등을 제거하는 정화작용을 의미합니다. 세포의 항상성을 유지하고 영양소 결핍 시 세포를 생존시키기 위해 미토콘드리아와 소포체 등 세포 내 소기관이 계속 사멸하고 재탄생하는 과정을 말하죠. 즉 세포 소기관은 세포가 살아있는 상태에서도 계속 사멸과 재탄생을 반복하면서 세포 소기관의 기능을 유지하는 과정이에요. 최근에는 자가포식이 정상적으로 조절되지 않으면 노화와 퇴행성 신경질환, 대사질환, 감염·면역질환 등과 관련성이 있는 것으로 보고되고 있습니다.”
앞서도 언급했듯 90% 이상의 당뇨병 환자의 췌장세포에는 알츠하이머 환자의 뇌 조직에서 보이는 것과 흡사한 아밀로이드가 축적돼 있다. 낮은 비율이 아닌, 90%에 이르는 높은 비율인 만큼 이에 대해 학계는 아밀로이드가 당뇨병 발병에 직접적인 영향을 미치는 것으로 추측해 왔다. 하지만 아밀로이드의 비정상적인 축적 과정이나 이를 제거하는 방법은 알려지지 않아 정확한 연구가 시급한 상태였다.
이명식 교수팀은 변성된 단백질을 제거하는 자가포식이 아밀로이드의 축적을 억제해 당뇨병을 치료할 수 있을 가능성을 눈여겨보기 시작했다. 지난 10년 이상의 시간을 자가포식과 대사질환, 당뇨병 간의 관계를 연구했기에 이러한 가능성을 찾을 수 있었다.
“그동안 많은 연구진이 마우스 모델을 이용한 당뇨병 연구를 진행했습니다. 하지만 사람의 당뇨병과 마우스의 당뇨병은 발병 모습이 다소 다릅니다. 사람의 경우 췌장소도세포에 아밀로이드가 축적돼 있죠. 때문에 마우스 모델로는 사람의 당뇨병을 연구하는 것에는 한계가 있었습니다. 저희 팀은 마우스가 아닌 사람에게 있는 아밀로이드를 유전자 조작을 통해 발현하는 마우스 모델을 6년 전 도입했고, 그것이 계기가 돼 이번 연구를 시작하게 된 것입니다.”
연구를 위해 이명식 교수팀은 먼저 사람의 당뇨병과 유사한 아밀로이드를 축적하는 유전자 변형 생쥐(hIAPP 생쥐)를 사용했다. 유전자 조작으로 췌장소도에 자가포식이 결핍되도록 유도 한 후 생쥐의 혈당과 인슐린 분비 등을 측정해 당뇨병 증상이 나타나는지 알아봤다. 이와 함께 해당 생쥐의 췌장소도세포의 기능과 사멸여부와 함께 hIAPP(human Islet amyloid polypeptide, 인간 췌장소도에서 분비하는 아밀로이드 중합체. 인슐린과 함께 분비되는 아미노산 37개의 펩타이드 호르몬이다) 중합체와 아밀로이드가 축적되는지를 관찰했다.
그 결과 연구팀은 실제 자가포식이 일어나지 않는 생쥐는 정상생쥐에 비해 혈중 인슐린 농도가 낮게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 아밀로이드와 hIAPP 중합체가 자가포식으로 제거되지 못해 세포에 손상을 주는 것이다. 반면 생쥐에 자가포식을 증진시킬 수 있는 물질(trehalose)을 투여하자 아밀로이드 축적이 줄어들면서 당뇨 증상이 호전되는 것을 알 수 있었다.
“자가포식 중요성 고민하다 여기까지 왔죠”
췌장소도 아밀로이드 축적에 의한 당뇨병에서 자가포식의 역할 규명 모식도. 자가포식을 증진시키면(위) 아밀로이드가 제거되고 자가포식이 저하되면(아래) 아밀로이드가 축적되면서 췌장소도세포 사멸과 당뇨병이 유발되는 원리를 이용해 당뇨병 치료의 실마리를 찾을 수 있을 것으로 기대된다. ⓒ 한국연구재단
이명식 교수의 예상이 적중한 셈이다. 오랜 시간 동안 한 분야를 연구하면서 가진 식견으로 정확한 가설을 세울 수 있었고 연구는 긍정적인 결과를 냈다. 사실 이러한 연구성과를 얻은 것은 5년 전이었지만 기전을 정확히 밝히고 치료법을 개발하는 데 5년의 시간을 더 소요한 셈이다.
“저희 연구진은 5년 전부터 이러한 결과를 예상하고 있었습니다. 물론 이러한 현상을 예상한 다른 연구자들도 있었죠. 실제로 이번 국제학술지 ‘임상연구저널(Journal of Clinical Investigation)’ 에는 저희 팀의 논문 이외에도 비슷한 논문이 두 편이나 더 간행됐어요. 저희 연구진과 미국 그리고 일본, 동시에 세 편의 논문이 발간됐습니다.”
이명식 교수가 자가포식 현상에 관심을 가진 것은 1999년 국제세포사멸 학회에서 ‘자가포식’ 이란 용어를 처음 접하면서다. 이후 이명식 교수는 자가포식이 생명체의 가장 중요하고도 기초적인 기능으로써 기초 대사와 대사질환에 중요한 역할을 차지 할 것이라고 생각했다. 하지만 당시만 해도 아무도 자가포식과 대사 질환 간의 관계를 연구하는 사람은 없었기에 이후 몇 년을 더 고민했다. 그러다 2003년 마음의 결심을 내린 후 본격적으로 자가포식 연구를 진행하기 시작해 지금에 이를 수 있었다.
“연구를 진행해야겠다고 마음을 먹은 후 지금까지, 연구는 가설을 세운대로 잘 진행됐어요. 하지만 더욱 정확한 의과학적 기전을 밝히고 이를 치료에 응용하는 법을 개발하기 위해서는 우수한 인력을 확보하는 게 가장 중요합니다. 인력 조달 문제가 가장 어려웠어요. 특히 의과대학 병원에서는 대부분의 의과대 졸업생들이 임상에 전념하고 있어 우수 연구 인력의 확보가 대단히 힘든 상태죠. 향후 이 문제에 대한 해결책이 나오지 않으면 의과대학과 병원에서의 의학 연구가 세계 수준에 도달하는데 큰 걸림돌로 작용할 것으로 우려됩니다.”
이명식 교수팀의 이번 연구는 아밀로이드와 자가포식을 연구하는 과정에서 예상치 못하게 아밀로이드 형성의 최초 단계를 밝힌 것에 의의가 있다. 이명식 교수는 “단백질 세포 생물학의 전문가인 강상욱 울산대 교수와의 공동 연구를 통해 hIAPP 의 전구 물질인 pre-hIAPP의 이중체 및 삼중체의 형성 과정을 규명했다. 이는 사람의 당뇨병 발생과정에서 아주 초기 단계에 발생하는 것으로 생각된다”며 연구성과를 언급했다.
앞으로 해당 연구결과는 당뇨병 뿐 아니라 아밀로이드 또는 비슷한 변성 단백질이 축적되는 알츠하이머 병과 파킨슨 병 등의 퇴행성 신경질환, 그리고 노화 등에 적용될 수 있을 것으로 예상되고 있다. 이명식 교수는 추후 우수인력을 더욱 확보하고 연구비를 충분히 조달할 기회가 주어져서 더욱 가치 있고 훌륭한 연구를 진행하고 싶다며 앞으로의 바람을 전했다.
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