Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 는 5,10-methylene-tetrahydrofolate을 5-methyl-tetrahydrofolate로 전환시키는 과정에서 촉매작용을 하는 효소이다. 그리고 이는 다시 vitamin B12, 엽산과 같은 조효소의 도움을 받아 호모시스테인(homocysteine)에 메틸기를 공급하면서 대다수 단백질의 주요 구성성분인 메티오닌(methionine)을 만들어낸다. 만약 MTHFR 효소의 기능이 적절하지 못하면 호모시스테인은 메틸기를 공급받지 못하므로 메티오닌이 만들어지지 못하고 호모시스테인의 혈중농도 증가와 조직에 과도한 축적이 초래된다.
MTHFR 효소는 1번 염색체 단완 p36.3 부위에 위치한 MTHFR 유전자의 유전정보에 의해 조절을 받는데, 이 때 유전자변이는 MTHFR 결핍을 초래하고, 호모시스테인 축적은 폐색성혈관질환, 신경관결손(neural tube defect), 뇌졸중, 임신 합병증, 녹내장, 대장암, 급성백혈병 등에 취약한 상태를 이어진다. 현재까지 밝혀진 바로는 호모시스테인뇨증 환자에서만 약 40가지 유전자 염기서열 변이(DNA sequence variant)이 밝혀졌다. 이들 중 상대적으로 흔한 2가지 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)은 C677T와 A1298C SNP이다.
MTHFR C677T란 의미는 MTHFR 유전자 677 부위의 뉴크레오티드 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 치환되었다는 것을 의미한다. C→T 치환 결과 알라닌(alanine)이 발린(valine)으로 바뀌게 되면 효소의 활성도가 40% 정도 감소하며, 호모시스테인이 메티오닌으로 재메틸화(remethylation)되는 과정이 억제되어, 호모시스테인 농도가 증가한다. 또 다른 돌연변이 MTHFR A1298C는 A→C 치환으로 글루타민(glutamine)이 알라닌으로 바뀌게 되어, 이 경우 역시 MTHFR 효소 활성이 떨어지지만, 그 효과는 677 변이보다는 약하다. 이들 유전자 돌연변이는 인간게놈프로젝트(human genome project, C677T in 1995 & A1298C in 2001) 연구 과정 중에 발견되었다.
이들 SNP는 DNA의 돌연변이를 유발하고, 조기심혈관질환, 혈전증, 뇌졸중의 위험도를 증가시키는 호모시스틴 농도의 증가와 관련되어 있다. 호모시스테인은 혈액 속에서 동맥벽에 지방을 축적시키고 심장질환과 뇌졸중뿐만 아니라 알츠하이머의 발병위험 역시 두 배 이상 높다는 연구결과가 있다. A1298C MTHFR 돌연변이와 관련된 신체증상들을 열거하면 고혈압, 언어장애, 근육통, 불면증, 장운동장애(irritable bowel syndrome), 근육통, 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome), 손떨림, 기억상실증, 두통 등이다.
C677T 염기돌연변이는 MTHFR 효소에서 덜 활성화된 형태를 유발한다. MTHFR C677T 유전자 돌연변이를 두 개 동형접합체(homozygote), 또는 MTHFR C677T과 A1298C를 각각 한 개씩 가진 복합이형접합체(compound heterozygote)로 나누는데, MTHFR 효소 활성도 감소는 호모시스틴-메티오닌 전환 과정을 늦추어 혈중 호모시스틴 농도가 증가한다. 호모시스테인은 때로 경도에서 중등도까지 증가되지만, MTHFR 효소 활성도는 사람마다 차이가 있고, 호모시스틴 증가는 비타민 B12, 엽산 결핍이 있을 때 더욱 악화된다.
일부 연구 결과는 고농도의 혈중 호모시스틴이 혈관벽을 손상시키고 플라크(죽상동맥경화) 및 부적절한 혈전 형성을 촉진시킴으로써 심혈관질환 위험도를 증가시킴을 시사한다. 하지만 호모시스틴 농도와 심혈관질환 또는 혈전증 위험도의 직접적 연결이 증명되지는 않았다. 참고로 북미 인구의 약 10-12%가 C677T의 동형접합체이다. 인종별 빈도에서 약간씩 차이가 있는데, 지중해계/히스패닉계에서 가장 높고 아프리카계에서 가장 낮다.
●검사의뢰 및 검사결과 해석
혈중 호모시스테인(homocysteine) 농도의 증가와 관련하여 상대적으로 흔한 두 MTHFR 유전자돌연변이를 검출하기 위해 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 돌연변이(mutation) 검사가 이용된다. 이는 일상검사라기 보다는 호모시스틴 증가의 추적검사, 조기심혈관질환(CVD)이나 혈전증의 개인력 및 가족력을 가진 경우, 또는 다른 심질환 위험도 검사와 함께 의뢰되는 특수검사이다. 가까운 가족이 MTHFR 유전자변이를 가진 경우에도 의뢰될 수 있다.
MTHFR C677T, A1298C 유전자 돌연변이가 가장 흔하기 때문에 두 가지 검사를 동시에 의뢰한다. 가족 중에 다른 종류의 돌연변이가 있다면, 해당 돌연변이를 검사하여야 한다. MTHFR 검사는 부적절한 혈전 형성의 종합위험도를 평가하기 위해 "응고인자 V 레이든 또는 프로트롬빈 20210 돌연변이"와 같은 다른 유전성 응고 위험도 검사와 함께 의뢰하기도 한다.
MTHFR 검사가 호모시스테인 증가의 원인을 찾는데 도움을 주기 위해 사용됨에도 불구하고, 호모시스테인 측정의 가치는 명확하지 않을 수도 있다. 일부 연구 결과에서 호모시스테인 증가가 심혈관질환 또는 혈전증의 위험도에 기여함을 보여주는 반면, 직접적인 인과관계는 확립되지 않았다. 심 위험도 표지자로서 일상적인 호모시스테인 농도 측정은 아직 권장되지 않는다. 게다가 일부 연구가 호모시스테인 농도를 낮추는 엽산 및 비타민 B 보충제로 치료한 환자에서 이득이 없거나 위험도를 감소시키지 않음을 보여준 점으로 볼 때 심혈관질환, 말초혈관질환 및 뇌졸중의 위험도를 결정하기 위해 호모시스틴 농도를 사용하는 것은 지금 단계에서는 불확실하다.
●기타 유용한 정보
MTHFR 효소는 엽산 대사에 관여한다. 이 때문에 MTHFR 돌연변이가 있고, 메토트렉세이트(methotrexate)처럼 엽산 대사에 영향을 주는 약물을 복용하는 사람은 독성을 경험할 가능성이 더 높다. MTHFR 검사는 메토트렉세이트를 처방 받은 사람에서 용량을 조절하고 독성의 위험을 낮추기 위해 시행될 수 있다.
MTHFR 돌연변이는 메티오닌 대사를 저해하는 결손 효소에 의해 유발되고 혈중 및 요중 호모시스틴의 양을 크게 증가시켜 다양한 합병증의 원인이 되는 호모시스틴뇨증의 드문 원인이다. 이의 가장 큰 원인은 시스타티온 B 합성효소(CBS)의 결핍이다. 호모시스틴뇨증을 유발하는 MTHFR 돌연변이는 대개 이 검사로 검출되지는 않는다.
참고 한림대의료원 진단검사의학과
L23 진단유전검사 : CY628R MTHFR (C677T, A1298C)
① MTHFR (C677T) mutation ② MTHFR (A1298C) mutation 두 가지 검사가 동시에 이루어진다
- 검사방법: PCR-RFLP, 검체: 말초혈액 (EDTA 6mL)
- 검사일/결과보고: 화/검사일로부터 4일이내
- 검사 전 준비: 유전자 동의서 작성, 급여구분: 급여 \65,460
조회 : 2,431
