복합적 대사 질환인 당뇨병의 사망률은 심각한 합병증 때문이다. 과거에는 신증, 신경병증, 망막증 등과 같은 미세혈관 합병증이 문제점으로 대두되었지만 최근에는 제2형 당뇨병환자의 약 70%가 합병하는 관상동맥질환이나 뇌졸중이 더욱 큰 쟁점으로 부각되고 있다. 당뇨병 환자는 관상동맥 질환이 있는 환자와 같은 고위험군(high risk group)으로 간주된다. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 연구 결과를 참고하면 당뇨병 환자의 경우, 위험인자(risk factor)가 없더라도 당뇨병이 없는 사람이 두 개의 위험인자를 가진 사람보다도 심혈관계 질환에 의한 사망률이 더 높은 것으로 알려져 있다. 따라서National Cholesterol Education Program (NCEP)에서는 당뇨병 환자는 1년 내 관상동맥 질환 발생률이 2% 이상인 고 위험 군으로 분류하고 당뇨병이 있을 경우 관상동맥 질환이 있는 경우와 같은 정도의 위험으로 인식 하였다. 당뇨병의  사망원인이 심혈관계 질환인 경우가 70%이상이기 때문에 당뇨병 환자는 고지혈증 관리를 철저하게 함으로써 심혈관계 질환을 감소시키는 것이 매우 중요하다.

미국당뇨병학회(American Diavetes Association)에서는 LDL 콜레스테롤 수치에 관계없이 40세 이상의 환자에서는 스타틴을 사용하여 LDL 콜레스테롤을 30%이상 감소시킬 것을 권고하고 있다. 약물치료에 관해서는 심혈관계 질환이 없는 환자는 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL을 초과할 때, 심혈관계 질환이 있는 환자는 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dL를 초과할 때 치료를 시작하고, LDL 콜레스테롤을 100 mg/dL 미만으로 조절하도록 권고하고, 2004년에 새로운 권고사항은 당뇨를 포함한 위험 요소가 많은 경우에는 중증의 고위험군(very high risk patients)으로 분류하여 LDL-cholesterol을 70 mg/dL 이하로 조절할 것을 권유하고 있다.

이상 지혈증의 발생기전

당뇨병이 있는 사람에서의 이상지혈증은 대사증후군이 있는 사람에서와 마찬가지로 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤의 증가, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤의 감소, 고중성 지방혈증(Hypertriglyceridemia)과 이로 인한 small, dense LDL 콜레스테롤의 증가이다.

1. 제1형 당뇨병

제1형 당뇨병에서 이상 지질혈증의 기전은 첫째가 고중성 지방혈증이다. 이것은 지방조직의 지단백 리파제(lipoprotein lipase)의 양은 정상인데, 인슐린 결핍에 기인하여 활성이 떨어져서 발생한다. 두 번째는 HDL 콜레스테롤이 감소하는 것이다. HDL이 가지고 있는 콜레스테롤이 중성지방으로 대치되고 이같이 중성지방을 많이 함유하게 된 HDL의 대사가 왕성해져 HDL이 감소한다. 세 번째로 제1형 당뇨병에서 LDL 콜레스테롤은 정상인 경우가 흔한데, 죽상 경화증을 잘 일으킬 수 있는 small, dense LDL이 증가하고, 입자가 큰 buoyant LDL치가 감소하는 것이 이상 지질혈증의 기전이 된다. 그렇지만 이 같은 지질대사의 이상은 혈당이 조절되면 개선된다.

2. 제2형 당뇨병

제2형 당뇨병에서 이상 지질 혈증의 발생 기전은 고중성 지방혈증, small, dense LDL의 증가, 지단백 잔존물(remnant lipoprotein)의 증가, 그리고 HDL의 감소이다. 고중성 지방혈증은 간에서 VLDL의 생산 및 분비가 증가하는 것과 말초에서 VLDL의 대사가 감소되어 발생된다. VLDL의 대사가 감소되는 원인은 지방조직에서 지단백 리파제의 활성이 떨어지기 때문이다. 이러한 VLDL의 증가는 지단백 잔존물의 증가로 이어지게 되며 HDL이 감소하는 것도 제1형 당뇨병에서처럼 고중성 지방혈증이 2차적으로 HDL치를 낮추기 때문이다. 제2형 당뇨병에서 LDL 콜레스테롤은 경증 당뇨인 경우는 정상인 경우가 흔하고, 중증 당뇨에서는 증가하는 경유를 볼 수 있다. 일반적으로 경증 당뇨병에서 LDL 콜레스테롤 수치가 정상인 것은 LDL의 합성과 대사가 증가해 균형을 이루고 있기 때문이다. 반면, 중증 당뇨에서는 LDL의 대사가 떨어지기 때문에 LDL 콜레스테롤 수치가 증가한다. small, dense LDL 치가 증가하는 것도 고중성 지방혈증과 간 리파제 치의 증가에 기인한 것으로 알려져 있다.

지방조직으로부터의 유리지방산의 과다한 유출과 인슐린 자극에 의한 근육조직으로의 유입의 감소가 간에서 지방산 증가를 야기한다. 따라서 간에서 VLDL과 cholestrylester 합성이 촉진된다. 유리 지방산은 콜레스테롤과 결합하여 cholesterylester를 만든다. cholseteryl ester는 VLDL 합성에 영향을 미치는데 이것이 증가되면 VLDL합성을 증가시킨다. triglyceride­rich lipoproteins의 과다 생산과 lipoprotein lipase에 의한 분해 저하로 고중성지방혈증이 유발된다.

제2형 당뇨병에서 HDL 콜레스테롤이 감소되는 이유는 증가된 triglyceride-rich lipoproteins이 cholesteryl ester transfer protein을 매개로한 HDL-cholesterolrks의 cholesterol 전달을 증가시켜서 HDL-cholesterol turnover를 촉진시키기 때문이다.

관상동맥 질환을 동반한 당뇨병환자는 총 콜레스테롤이나 LDL-cholesterolcl 보다 고중성 지방혈증과 저 HDL 혈증을 보이는 경우가 더 흔하다. 당뇨병환자의 HDL-cholesterol은 기능적 이상도 동반한다. 당뇨병환자에서는 HDL이 LDL산화나 HDL 산화를 막지 못한다.

당뇨병환자는 흔히 LDL치가 상승되지 않은 상태에서 small dense LDL치가 증가되어 있다. 이 변화는 VLDL치의 증가와 VLDL과 LDL간의 비정상적인 콜레스테롤과 중성지방의 교환에 기인한 것이다. 이러한 변화는 VLDL의 상승에 의해 좌우되는데, 혈중 중성 지방치가 130 mg/dL 이상이 되면 발생된다. small dense LDL은 동맥경화증 유발 물질로서 혈관 내막의 proteoglycan과 잘 결합하므로 내막의 세포들에 의한 산화적 변화가 빨라서 혈관 벽에 있는 단핵구와 혈관 평활근세포에 의한 탐식이 촉진된다.

당뇨병에서의 혈관 질환에 대한 WHO 다국적 연구(WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes)에서 당뇨병에서 고중성지방혈증이 콜레스테롤 보다 허혈성 심질환(ischemic heart disease)의 주요 위험인자라고 보고한 바 있다.

제2형 당뇨병에서 이상지질 혈증은 혈당이 조절되면 대체적으로 개선이 되는데, 일부 환자는 개선되지 않는다. 이 같은 경우를 인슐린저항성 증후군 또는 중심부비만 증후군(central obesity syndrome)이라고 일컫는다. 인슐린저항성 증후군의 가장 중요한 특징은 중심부 비만 또는 내장 비만(visceral obesity)이다. 중심부 비만과 내장 비만은 이차적으로 인슐린 저항성을 초래하고, 고인슐린 혈증, 고혈압, 내당능장애(impaired glucose tolerance)를 동반한다. 중심부 비만의 또 하나의 특징은 유리 지방산(FFA: free fatty acid)의 문맥 이동(portal flux)이 증가하여 VLDL이 가지고 있는 apo B 단백이 간에서 증가하게 되는 것이다. 이로 인해 혈중에 중성지방이 증가하게 되고, 간에서 간리파제의 활성이 증가하여 HDL이 감소하고, small dense LDL 형성이 증가하는 것이다. 이 같은 인슐린저항성 증후군은 제2형 당뇨병환자 일부에서만 보이는 특징적인 소견이다.

이와 같이 당뇨병에서 지질치의 이상 외에 지단백 성상의 변화가 동맥 경화증을 더욱 더 야기 시킬 수 있는 요인이 된다. 지단백의 산화와 당화의 증가이다. 또한 지단백 표면에서 유리 콜레스테롤 수치가 증가하고 인지질치는 감소하는 지단백 조성의 변화는 동맥경화증을 일으키는 인자로 작용한다.

당뇨병환자에서 진행된 동맥경화 병소의 혈관에는 혈관 평활근 세포수가 감소되어있다. 고혈당에 기인하여 변화된 지질이 일부 동맥경화 병소의 혈관 평활근 세포의 migration과 apoptosis를 촉진 할 수 있다. 실험실적인 관찰 상 비효소적으로 당화된 LDL은 혈관 평활근 세포의 apoptosis를 촉진 할 수 있을 것이다. 따라서 당뇨병은 동맥경화증 병소를 형성하고 병소의 불안정 및 병소의 rupture를 촉진 하도록 혈관 평활근 세포를 변화시키는 것 같다.

Apo B

기존의 LDL 콜레스테롤은 예측인자로서의 정확도에 한계가 있었고, 특히 최근에 대두되는 관상동맥질환의 새로운 위험인자인 대사증후군 또는 인슐린저항성과 관련하여 서로 밀접하지 않은 문제가 있었다. 지단백질 측정방법의 개선으로 임상에서도 Apo B 단백질을 측정할 수 있게 되었는데, Apo B 단백질은 HDL을 제외한 모든 지단백에 존재하며, 지단백 입자 하나당 단 한 분자만 존재한다. 따라서 Apo B의 농도는 혈중 지단백의 농도를 대변하며, 특히 Apo B 단백질의 85%가 LDL에 분포하므로 LDL 입자의 수를 추정하는 중요한 표지자다.

Apo B 단백에 대한 여러 임상 연구에 힘입어 최근 Apo B 농도를 치료지침에 포함시켜야 한다는 주장이 많이 제기되었다.

LDL 콜레스테롤은 실제 죽상경화증을 일으키는 LDL 개수와 비례하지만 Apo B보다 정확하지 않다. LDL 외에도 VLDL remnant, chylomicron remnant도 죽상경화를 일으키는데 LDL 콜레스테롤은 이런 인자를 전혀 반영하지 못한다. 반면에 Apo B는 이들을 다 포함하는 인자이므로 훨씬 정확하고 포괄적이다.

따라서 2008년 말에 발표된 미국당뇨병학회와 심장학회의 통합 가이드라인에 Apo B의 농도가 중요한 치료 목표로 제시되었다.

당뇨병성 이상지혈증 치료

당뇨병환자의 지질 이상은 치료측면에서도 중요한 의의를 가진다. 혈당 조절이 불량하면 당뇨병성 이상 지질혈증이 악화된다. 따라서 엄격한 혈당 조절이 이루어지면 혈중 유리 지방산과 간에서의 VLDL 생산이 감소된다. 체중 감소, 운동, 금연, 식사요법, 생활 양식의 교정 등이 당 대사이상과 이상 지질혈증을 교정하는 주요 비 약물적 치료방식이다.

약물적 치료도 대규모 임상실험을 통하여 심혈관계 질환의 발생빈도를 감소시킨다고 확인되었다. 당뇨병환자에서 지질치를 감소시키면 비 당뇨병환자에서 보다 더 많은 심혈관계 질환 재발 감소 효과를 가져다 준다. statin계 약물은 LDL 콜레스테롤을 빨리 제거시키고 VLDL 합성을 억제한다. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S study)에서 Simvastatin이 비당뇨인의 총 사망률은 29% 감소시킨 반면 당뇨병환자의 총 사망률은 43% 감소 시켰고 비 당뇨인의 심근 경색증 위험률을 32% 감소시킨 반변 당뇨병환자에서의 위험률은 55% 감소시켰다. 4,000명의 당뇨병환자가 포함된 Heart Protection Study (HPS Study)에서 당뇨병환자에서 acute coronary syndrome, stroke, revascularization 의 위험성을 25% 감소시켰다. 2004년에 발표된 The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (Cards study)의 결과는 당뇨병환자에서 LDL-콜레스테롤 수치가 평균 117 mg/dL 정도의 그리 높지 않았던 군에게 atorvastatin 10 mg을 4년 이상 사용했을 때 심혈관계 질환의 발생을 32%, 모든 원인의 사망률은 27% 정도 감소시킨 결과도 있다.

당뇨병환자에서 LDL 콜레스테롤 수치가 그리 높지 않아도 위험한 이유는 중성지방이 150이 넘을 경우 측정하는 LDL 콜레스테롤은 감소하지만 전체 LDL particle 수는 지속적으로 증가함을 알 수 있고 이는 small dense LDL particle이 중성지방이 높을수록 많아짐을 나타낸다. 결국 중성지방이 높은 당뇨병환자는 LDL 콜레스테롤 수치가 낮아도 죽상 경화증에 직접적인 영향을 미치는 small dense LDL particle이 증가하므로 적극적인 지질조절이 필수적이다.

출처 : http://www.seumi.com/bbs/board.php?bo_table=nb5&wr_id=303