스트레스 호르몬,콜티졸
스트레스가 발생하면 신체의 통제 센터인 시상하부에서 이를 감지하여 콜티코트로핀 분비 자극 호르몬(CRH ; Corticotropin releasing hormone)을 통해 뇌하수체에게 대처 명령을 하달한다. 뇌하수체에서는 ACTH라는 부신 피질 자극 호르몬에 시상하부의 메시지를 지참케 하여 부신 수질에 전달한다. 부신 피질에서는 급성 스트레스 호르몬인 에피네프린과 노에피네프린을 내보내 스트레스에 대처한다. 스트레스가 장기화되면 부신 피질에서는 콜티졸을 분비한다.
부신 피질에서 콜티졸 합성의 첫 단계는 c AMP가 관여한다. cAMP가 부신 피질 세포에 저장된 콜레스테롤 에스테르 방울에서 콜레스테롤을 방출시킨다. 새로 방출된 콜레스테롤이 프레그네놀론(pregnenolone)이라는 스테로이드 호르몬이 되고 이것이 콜티졸을 합성한다. 콜티졸은 혈중으로 나가 단백질과 결합하여 CBG(cortisol-binding globulin)를 형성한다. 콜티졸은 필요에 따라 단백질에서 떨어져 나와 생물학적 작용을 발현한다. 이 자유스러운 콜티졸 농도가 올라가면 시상하부를 피드백 억제하여 콜티코트로핀 분비 자극 호르몬(CRH) 분비를 멈추게 한다. cAMP 는 시상하부와 뇌하수체 간의 호르몬 교통과 부신피질 자극 호르몬(ACTH)과 부신 피질 간의 호르몬 메시지 전달에 관여함으로써 콜티졸 합성에 관여한다. cAMP 레벨이 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 어느 부분이라도 역치 이하로 떨어지면 이 시스템이 순조롭지 못하다. 따라서 세포에서 c AMP 역치 수준을 유지하기 위해서는 좋은 에이코사노이드 가 계속 생산되어야 한다
콜티졸도 일중 변동 분비 패턴을 보여 혈중 콜티졸 농도가 아침 3-6시 사이에 피크를 이루다가 그 이후부터 점진적으로 감소한다. 나이를 먹으면 일중 변동 리듬이 파괴된다.
- 콜티졸의 에이코사노이드에 대한 영향 이외에도 과량의 콜티졸은 세포 수준에서 죽이는 능력이 있다. 특히 흉선은 과량의 콜티졸에 매우 민감하다. 가령으로 흉선이 위축되고 면역기능의 상실되는 이유이다. 더 중요한 사실은 과량의 콜티졸이 뇌의 해마(hipcampus)에 있는 콜티졸에 민감한 신경 세포를 죽여 뇌의 수명을 감소시키는 것이다.
- 코티졸 감소시키는 3가지 방법은 가) zone diet 나) 중등도 운동 다) 명상이다.
1) 존다이어트(Zone Diet)
4가지 호르몬 시스템이 뇌의 연료 공급을 안정화 시킨다. 음식의 단백질 함량에 크게 좌우된다. 단백질 함량이 낮으면 글루카곤 레벨이 충분치 않아 신체가 secondary backup system으로 이동한다. 보통 저단백식은 고 탄수화물 식이다. 이때는 글루카곤 레벨이 떨어지면서 인슐린 분비가 증가한다. 과량의 인슐린은 혈당을 크게 감소시켜 혈당을 올리기 위해 콜티졸 량이 증가하는데 이는 글루카곤의 일이다. 콜티졸이 증가하면 에이코사노이드가 감소되어 면역 기능 저하되고 c AMP 감소를 초래한다.
2) 운동
중 강도의 장시간 운동(걷기)을 하면 인슐린이 점차적으로 감소하고 글루카곤 증가하여 혈당이 증가한다. 이때는 콜티졸 증가 이유 없다. 반면에 고강도 운동으로 스트레스 받으면 콜티졸 수준이 증가하고 자유기도 올라간다. 따라서 강도가 높은 운동은 수명에 도움이 안 된다.
3) 명상 및 취미 생활, 단순 휴식 등 과량의 콜티졸을 감소시키는 가장 좋은 방법은 명상이다.
인슐린과 콜티졸은 에이코사노이드 생산 감소로 가령을 촉진시킨다.
호르몬의 또 하나의 구분되는 특징은 크기가 다양하다는 것이다. 호르몬 크기가 클수록 표적 조직에 도달이 어렵다. 폴리펩타이드 호르몬은 비교적 크기가 크지만 스테로이드 및 갑상선 호르몬은 크기가 비교적 작다. 일부 파라크라인 호르몬(멜라토닌)과 오토크린 호르몬(에이코사노이드)은 지용성이다. 그들은 먼 거리를 순환하지 않고 매우 작기 때문에 세포막을 통해 쉽게 확산된다.
혈중을 순찰하는 호르몬의 다수는 특정 호르몬에 특이한 단백질과 결합한다. 훨씬 큰 단백질과 결합한 호르몬은 불활성화된다. 그러나 순환 창고역할을 하여 계속 싸이클링한다. 그렇게 함으로써 혈중에서 호르몬의 수명을 증가시키고 결합 단백질로부터 방출된 호르몬은 생물학적 활성을 갖게 된다. 이렇게 함으로써 호르몬이 새로 합성할 필요가 없어지고 호르몬 교통을 조절하기가 쉬워진다. 실제로 모든 스테로이드 호르몬과 갑상선 호르몬은 이런 식으로 순환한다.
IGF등 일부 폴리펩타이드 호르몬도 그렇다. 그러나 대개의 폴리펩타이드 호르몬(인슐린, 글루카곤, 성장 호르몬)은 특이한 결합 단백질이 없고 따라서 혈중에서의 반감기가 매우 짧다. 주변 분비 호르몬과 자가 분비 호르몬은 결합 단백질이 필요 없다. 왜냐하면 극히 짧은 거리에 작용하기 때문이다. 표적 세포에 도달하는 것은 호르몬에게는 쉬운 일이 아니다. 근육, 심장, 폐, 뇌 등 대부분의 세포는 내피세포에 의해 혈류로부터 보호되고 있다. 특히 이들 세포는 강력한 차단벽 역할을 한다. 혈류에서 공간(내피 세포와 표적 세포 사이의 공간)으로 통과시키는 것을 크기에 의해 방지한다. 만일 내피세포 차단벽이 기능을 잘하면 호르몬이 표적 세포에 도달하는 것을 방해하지 않는다. 내피세포 기능 장애가 있으면 방해한다. 따라서 내피세포 차단벽의 통합성이 노화 인자가 된다. 이처럼 호르몬이 표적 세포에 도달하는 능력이 떨어져 혈중에 호르몬 수치가 높아진 상태가 소위 저항성이다. 당뇨병이 흔한 예이다.
호르몬 작용
간질 공간(interstitial space)에 존재하는 활성화된 호르몬 농도가 호르몬 교통의 시발점이다. 간질공간에 충분한 양의 호르몬이 존재해도 호르몬은 세포 표면에 존재한 수용체를 찾아내야 한다. 수용체는 호르몬이라는 열쇠에 맞는 자물쇠를 말한다. 열쇠와 자물쇠가 정확히 맞아야 문이 열리기 때문이다. 호르몬에 의해 전달되는 생화학적 메시지는 표적세포에 전달해야만 생물학적 작용이 발현된다. 그러나 세포표면에 있는 자물쇠는 액체 환경에 존재한다. 세포막의 유동성은 지방산 성분에 의해 결정된다. 세포막에 액체가 많을수록 자물쇠와 열쇠가 잘 맞게 된다. 반대로 세포막에 물기가 없을수록 자물쇠와 열쇠의 맞춤이 어려워진다. 이것이 바로 Zone Diet에 포화지방을 극소화해야 하는 이유이다. 포화지방은 세포막의 유동성을 감소시켜 호르몬이 수용체에 작용하는 것을 방해하기 때문이다.
수용체와 결합한 호르몬은 세포 내로 들어가지 않는다. 그렇다면 생화학적 메시지 전달은 어떻게 되는 걸까?
바로 이차 전령이라는 분자를 통해 전달된다. 이차전령은 호르몬과 수용체가 결합하면 세포 내에서 만들어진 분자이다. 가장 알려진 이차 전령이 c AMP 이다. 아데닐레이트싸이클레이즈라는 효소가 ATP로부터 c AMP가 합성되는 것을 촉매 한다.
기타 이차전령은 c GMP , 1,4,5 – inositol triphosphate(IP3), DAG(Diacylglycerol) 등이 있다. 인슐린 같은 호르몬은 IP3나 DAG, 같은 이차전령에 의해 작용하며 c AMP 수준을 감소시킨다.
이는 세포에 다수의 호르몬 수용체가 있고 여러 가지 호르몬이 달라 붙으면 마지막 생물학적 반응은 어느 이차전령이 그 당시에 압도적인지에 의해 결정된다. 그래서 인슐린에 의해 생산된 이차전령, IP3, DAG 등은 good eicosanoid에 의해 만들어진 c AMP라는 이차전령과 길항적이다. 이차전령은 호르몬 신호에 의해 만들어진다. 일단 세포 내에서 만들어지면 세포 내에서 다단계 반응을 거쳐 최종 생물학적 반응이 나타난다. 물론 이 호르몬 신호는 시상하부에서 발령된 것이다.
실제로 호르몬 교통을 조절하는 물질은 표적 세포 내에 있는 이차전령 물질의 농도이다. 그래서 good eicosanoid가 노화에 결정적 역할을 하는 것이다. Good eicosanoid는 표적 세포 내에 c AMP 의 수준을 증가시킨다. 그래서 내분비 호르몬에 의해 전달되는 생물학적 정보를 더 잘 전달하는 것이다. 이차전령의 역치 농도를 유지하는 것이 노화방지의 핵심이다. 왜냐면 이차전령은 호르몬 교통의 마지막 phase이기 때문이다.
그러나 모든 호르몬이 세포막 표면에 있는 수용체와 결합하여 이차 전령을 생산하는 것은 아니다. 인슐린 같은 몇몇 호르몬은 세포 내로 들어가 매우 복잡한 운송 계통을 통한다. 일단 세포 내로 들어가면 이차 전령 합성을 촉진한다. 그러나 스테로이드 호르몬이나 갑상선 호르몬은 확산에 의해 세포 내로 들어가 세포질이나 핵막에서 수용체를 찾는다. 일단 이 수용체와 결합하면 핵 내로 이동하여 새로운 단백질을 만들어 시상하부에서 발령한 대로 생물학적 작용을 나타낸다.
호르몬계
자가분비 호르몬(Autocrine Hormones)
세포에서 만들어져 자기 자신의 세포에 작용하거나 바로 인접한 세포에 별도의 수용체를 통해 작용한다. 마치 척후병으로 대문 밖의 환경을 점검, 탐색하여 다시 본부(요새)에 보고한다. 이 호르몬은 복잡한 고속도로가 필요 없다. 내분비 호르몬처럼 시상하부 같은 감독기관도 필요 없고 복잡한 피드백 제어 시스템도 필요 없다. 그러나 신체의 가장 강력한 호르몬이다. 60조 세포 각자가 미세환경 변화를 조절한다. 내분비 호르몬을 만들어내는 샘물조직의 세포까지 이 호르몬을 분비한다. 다른 호르몬에 영향을 미치는 호르몬이다. PC를 제어하는 인텔 컴퓨터의 칩 역할을 한다. 즉 내분비 호르몬 기능에 문제가 생기면 호르몬 교통 시스템을 제어하여 필요한 이차전령을 만들어내는 backup system으로 작용한다. 그 결과 호르몬 축 시스템은 autocrine backup system에 근거를 둔다. Autocrine backup system은 표적 세포 내에서 이차전령의 역치 수준을 확실하게 하는 비상 안전 장치이다.
이차전령의 기본 수준이 높게 유지될수록 내분비 호르몬의 양이 적어도 생물학적 효과를 나타낸다. 그래서 가령으로 내분비 호르몬의 양이 감소해도 autocrine hormone level을 적량 유지하기만 하면 이차전령(특히 c AMP) 수준을 증가시켜 호르몬 교통이 확보되어 노화를 지연시킬 수 있다.
주변 분비 호르몬(Paracrine Hormone)
한 세포에서 다른 세포로 확산에 의해 작용한다. 역시 혈류와 같은 고속도로 필요 없다. 세로토닌 같은 신경전달 물질이 좋은 예다. 별도의 통로를 이용하여 한 세포에서 다른 세포로 여행한다. 방출 호르몬(Releasing hormone)도 여기에 속한다. Hypophyseal duct를 통해 시상하부에서 직접 뇌하수체로 짧은 거리를 여행한다.
전화 시스템과 비슷하다 내분비 호르몬은 microwave tower를 이용하여 메시지를 먼 거리에 전달하는 장거리 전화이다. Paracrine hormone은 local phone line이다. Autocrine hormone은 메시지를 직접 교환하는 전화기의 수화기다. 이 세가지 시스템은 조화롭게 작용해야 한다. 수화기에 장애가 생기면(autocrine) 모든 메시지는 지워질 수 있다. 호르몬 교통 장애는 일차적으로 autocrine hormone failure이다. 그러나 호르몬은 전화 시스템보다 훨씬 복잡하다. 복잡한 정보 여과 장치와 올바른 장소에 제시간에 메시지가 전달되었는지 확인할 수 있는 redundant backup system를 가진 인터넷과 더 비슷하다.
이 교통시스템의 기능이 원활할수록 생물체는 더 잘 기능한다. 반면에 이 정교한 communication system이 고장 나면 전 시스템적으로 정보 손상이 초래된다.
노화의 분자적 근거는 호르몬 결핍 때문이 아니라 호르몬 교통 장애 때문이다. 이 hormonal miscommunication의 기반을 지원, 보강하는 것은 aging의 4 pillars이다.
4 pillars of aging
1)인슐린 과다
2)혈당 과다
3)프리라디칼 과다
4)코티솔 과다l
따라서 오메가 3 지방산(EPA)은 존 다이어트에 매우 중요하다. EPA가 delta-5-desaturase 효소를 억제하여 오메가-6 지방산이 아라키돈산(AA) 생산을 제한하기 때문이다. 적당량의 오메가 6 지방산과 동량의 EPA를 섭취하면 EPA가 delta-5-desaturase를 억제함으로써, DGLA 수준이 증가하게 되어 good eicosanoid가 많아진다.
복용하면 처음엔 모두 기분이 좋아진다. good eicosanoid를 많이 bad eicosanoid를 소량 만들어 내기 때문이다. 그러나 시간이 경과하면서 다시 원 상태로 되돌아가거나 처음의 기분 좋음이 약간 감소되는 사람이 있는가 하면 처음보다 오히려 기분이 나빠지는 사람도 있다. 이는 Spillover effect때문이다. 처음에는 DGLA/AA 비율이 개선되다가 시간이 경과하면서 그 비율이 파괴되어 기분이 후퇴된다. 개인에 따라서는 그 비율이 더 파손되어 오히려 기분이 더 나빠지는 것이다. bad eicosanoid가 많이 만들어지기 때문이다.
DGLA이 증가 함으로서 delta-5-desaturase의 기질을 더 많이 제공하기 때문에 AA를 더 만들어낸다. 즉 DGLA의 양이 EPA의 양을 압도하게 되어 일어나는 현상이다. 이를 spillover effect이다. DGLA가 넘쳐 흐르는 현상이다. 이런 현상은 여성이 더 많다.
모든 사람의 생화학적 현상이 동일하지 않고 개인차가 있다. 따라서 Dietary program이나 영양제 보충은 개인에 따라 다르다. EPA. GLA 조합을 보충하는 것은 호르몬 조절 프로그램(modulation program)이다.
코리싸이클(Cori Cycle)
간에서 glycogenolysis->순환 혈액 내로 glucose ->근육에서 glycogen으로 저장-> 근육 활동으로 glycogenolysis 및 젖산으로 전환-> 간에서 glycogen으로 전환.
요소 싸이클
간에서 일어나는 화학 반응. 결과- 요소 산출.
시토크롬(Cytochrome): 헴 단백질(Hemoprotein) 종류이며 전자 나 수소를 전달한다. 헴철(Heme iron) 역가의 가역적 변화에 의해 Abcd 네가지 그룹이 있다.
- Cytochrmoe b: 호흡 사슬의 시토크롬이다. 이것이 결핍되면 만성 육아종성 질환(chronic
granulomatous disease)이 된다
- Cytochrmoe c: 이동성 시토크롬(mobile cytochrome)이다. Complex III에서 IV로 전자를 전달한다.
- Cytochrome c oxidase : 시토크롬의 한유형이며 구리를 함유한다. Ferrocytochrome을
ferricytochrome으로 산화 반응을 촉매한다.
스트레스를 받으면 코티솔은 증가하고 DHEA는 감소한다. 스트레스가 만성화되면 코티솔 생산 경로 에 집중되어 다른 경로의 작동은 현저하게 감소하다 그래도 스트레스가 계속되면 부신 탈진(Adrenal burn out) 상태에 빠진다.
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