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도파민
도파민(dopamine, C8H11NO2)은 카테콜아민 계열의 유기 화합물로, 다양한 동물들의 중추 신경계에서 발견되는 호르몬이나 신경전달물질이다. 뇌신경 세포들간에 어떠한 신호를 전달하기 위해 분비되는 신경전달물질 중에 하나로, 뇌에서 신경전달물질로서 다섯 가지로 알려진 도파민 수용체 - D1, D2, D3, D4, D5 - 그리고 그들의 변종을 활성화한다. 도파민은 흑질(substantia nigra)과 척추 피개부를 포함한 뇌의 여러 영역에서 생산된다. 도파민은 또한 시상 하부에 의해 분비되는 신경호르몬이다.
호르몬으로서의 주요 기능은 뇌하수체의 전엽에서 프로락틴의 분비를 억제하는 것이다. 도파민은 심장 박동수와 혈압을 증가시키는 효과를 나타내어 교감신경계에 작용하는 정맥주사 약물로서 사용할 수 있다. 그러나, 도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 직접적으로 중추신경계에 영향을 줄 수 없다. 그러나 종종 파킨슨병과 도파-반응 근육긴장이상과 같은 질병의 환자에게 있어 도파민의 양이 증가하는 것은, L-DOPA(도파민의 전구물질)는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하기 때문이다. 도파민 분비 조절에 이상이 발생하면 사람에게 다양한 질환이 발생한다. 도파민의 분비가 과다하거나 활발하면 조울증이나 정신 분열증(schizophrenia)을 일으키며, 도파민의 분비가 줄어들 경우 우울증(clinical depression)을 일으킨다. 또한, 도파민을 생성하는 신경세포가 손상되면 운동장애를 일으켜 파킨슨병(Parkinson's disease)을 유발한다. 흡연으로 인해 흡수되는 니코틴은 도파민을 활성화 시켜서 쾌감을 느끼게 해준다. 마약을 통해 느끼는 환각이나 쾌락 등도 도파민의 분비를 촉진 및 활성화 시켜서 얻게 되는 것이다.
역사
도파민은 영국, 런던의 Wellcome 연구소에서 George Barger와 James Ewens에 의해 1910 년에 종합되었다. 그것은 모노아민이기 때문에 도파민이라 불리게 되었다. 전구물질은 Barger - Ewens 합성에서 3,4 - dihydroxyphenylalanine (levodopamine 또는 L-DOPA) 이다. 신경 전달 물질로서 도파민의 기능은 처음 1958년 Arvid Carlsson과 Nils-Åke Hillarp에 의해 스웨덴의 국립 심장 연구소의 화학 약리학에 대한 연구소에서 인식되었다. Carlsson은 노어에피네프린과 에피네프린의 전구물질 뿐 아니라 신경전달물질로서의 도파민을 보여줌으로써 2000 년 노벨상을 수상했다.
생화학
카테콜아민 신경전달물질을 위한 생합성경로 (The Biosynthetic Pathway for the Catecholamine Neurotransmitters) 불활성화(Inactivation)와 분해(Degradation)
도파민의 두 가지 주요 분해 경로가 존재한다. 선조체와 대뇌기저핵을 포함한 뇌의 대부분의 지역에서 도파민은 도파민 수송 (DAT1)후 모노아민 옥시다제(MAOA와 MAOB)에 의해 3,4 -dihydroxyphenylacetic 산으로 효소 분해를 통해 불활성된다. 그렇지만 전두엽 피질에는 도파민 수송 단백질이 거의 없기 때문에 도파민은 대신 norepinephrine 수송 (NET), 인근 norepinephrine의 뉴런에서 효소 분해 (COMT)를 통해 3-methoxytyramine로 불활성화된다. DAT1 경로는 NET 경로보다 빠르다. 마우스에서 도파민 농축은 꼬리가있는 핵에 200ms의 반감기 (DAT1 경로를 사용하는) 대비 전두엽피질에서 2000ms로 사라진다. 효소에 의해 분해되지 않는 도파민은 VMAT2에 의해 재사용을 위해 vesicles로 재합성한다.
기능
도파민은 행동과 인식, 자발적인 움직임, 동기 부여, 처벌과 보상, prolactin 생산의 억제 (젖 분비와 성적 만족에 관여), 수면, 기분,주의, 작업 기억, 학습에 중요한 역할을 포함하여 두뇌에 많은 기능을 가지고 있다.
Dopaminergic 뉴런은(뉴런의 일차성 신경전달물질은 도파민이다.) 주로 중뇌의 VTA, 흑질 치밀부, 그리고 시상하부의 arcuate nucleus 에 존재한다. 도파민은 보상 예측 오류를 전송한다는 것이 비록 의문이지만, 이전부터 가설화되어 왔다. 이 가설에 따르면 도파민 뉴런의 반응은 도파민 뉴런이 기대되지 않은 보상이 존재할 때 관찰된다. 이러한 반응은 조절된 자극의 시작에 있어 보상과 반복 후 전달한다. 게다가 도파민 뉴론은 기대된 보상이 생략되면 억제된다. 게다가 도파민 뉴런은 보상의 예측 오류를 인코딩한다. 자연적으로 우리는 보상을 최대화하기 위해 행동을 반복하는 것을 학습한다. 따라서 도파민은 새로운 동작을 습득하는 데 책임을 갖는 두뇌의 부분에 대한 강의 신호를 제공하기 위해 고려된다. 곤충의 보상 시스템은 도파민보다 Norepinephrine의 추정 arthropod의 상동체인 옥토파민을 사용한다. 곤충에서 도파민은 대신 처벌 신호로서 작용한다. 기억을 형성하는데 필수적이다.
해부
Dopaminergic 뉴런은 흑질치밀부(SNc),VTA, 시상하부에서 신경전달물질 시스템을 형성한다. 일반적으로 네 개의 주요 경로로 나누어있는 두뇌의 넓은 영역으로 향하는 이 신경축은
Mesostrial pathway:Mesencephalon(중뇌)-특이 흑질과 그 주변지역-로부터 기원됨. Medial forebrain 가지의 부분에서 선조체striatum(the caudate nucleus 와 putamen)로 올라간다. 비로 mesostriatal 도파민 그룹이 상대적으로 적은 신경세포를 포함하지만 하나의 axon은 수천개의 시냅스로 올라갈 수 있다. mesostriatal 경로는 운동조절에 있어 중대한 역할을 한다. 그리고 이 뉴론의 중요한 소실은 파킨슨병과 같은 운동 문제를 발생시킨다.
Mesolimbocortical pathway: 중뇌의 VTA(vertebral tegmental area)에서 기원한다. limbic 시스템(amygdala, nucleus accumbens, hippocampus)와 피질로 뻗어나간다. 여러 연구 문헌이 보상과 강화에 있어, 특히 도파민 D2 리셉터의 하부형태가 연관된다. 인간은 mesolimbocortical 뉴런은 구두학습 동안 amysdala(편도체)에서 도파민을 분비한다. mesolimbocortical 경로의 비정상은 정신분열증의 여러증상과 연관된다.
Nigrostriatal pathway: substantia nigra에서 neostriatum로 뻗어나간다. 흑질 내 체세포는 the caudate nucleus 및putamen로 axon을 뻗는다. 이 경로는 대뇌기저핵 운동 루프 내에 포함된다.
Tuberoinfundibular pathway: 시상하부에서 뇌하수체선으로 실행된다.
Tonic and Phasic activity
세포외 도파민의 수준은 두 가지 메커니즘, tonic 과 phasic 도파민 전송에 의해 조절된다. Tonic 도파민 전송은 도파민의 소량이 독립적으로의 신경 활동에 분비될 때와 다른 뉴런과 신경 전달 물질의 reuptake 와 다른 뉴론의 활동에 의해 조절될 때 발생한다. Phasic 도파민 분비는 도파민을 포함하는 세포의 활동의 결과로 나타난다. 이 활동은 하나의 스파이크, 그리고 신속하게 연속적으로 2-6번의 스파이크 급속한 파열의 불규칙한 pacemaking 활동이 특징이다.
재흡수와 synaptic release
코카인과 암페타인은 도파민의 재흡수를 억제한다. 이 물질들은 독립된 활동메카니즘에 영향을 미친다. 코카인은 경쟁적으로 도파민의 재흡수를 억제하며 차단하는 노어에피네프린 운반자의 역할을 한다. 암페타민은 코카인과 마찬가지로 시냅스 간격에 있는 도파민의 농축을 증가시키지만 다른 메커니즘에 의해 도파민의 농도를 증가시킨다. 암페타민과 메트암페타민은 도파민과 유사한 구조를 가진다. 그래서 직접적으로 presynaptic 뉴런의 말단에서 도파민 운송자로서 진입하고, 직접적으로 신경막을 통해 확산된다.
운동조절
도파민은 대뇌기저핵 내 직접적인 경로의 활성화를 증가시키는 동안 간접적인 경로의 영향을 감소시킨다. 불충분한 도파민 생합성은 조절되는 운동 및 근육 능력을 상실하는 파킨슨병을 발생시킨다.
인지와 전두엽
전두엽에서 도파민은 뇌의 다른 지역으로부터 오는 정보의 흐름을 조절한다. 뇌의 이 지역에 있어 도파민 장애는 신경인지기능, 특히, 기억, 주의, 문제해결 기능에 영향을 줄 수 있다. 전두엽 피질에 있어 도파민의 부족은 주의집중장애를 일으킬 수 있다.
Chemoreceptor trigger zone
도파민은 chemoreceptor trigger zone에서 상호작용을 통해 오심과 구토에 영향을 미치는 신경전달물질의 하나이다. 메토클로프라미드는 위장운동촉진과 항구토로서 작용을 하는 D2-receptor antagonist이다.
학습, 강화, 보상 행동
도파민은 일반적으로 특정한 행동을 형성하여 사람으로 하여금 동기를 유발함으로써 즐거움과 재강화의 기분을 제공하는 뇌의 보상 시스템과 관련되어 있다. 도파민은 음식, 섹스, 약물과 자극으로 보상의 경험에 의해 분비된다(특히 nucleus accumbens 와 prefrontal cortex지역).
최근 공격 또한 도파민의 분비를 자극한다는 연구가 있다. 이 이론은 코카인, 니코틴, 암페타민과 같은 약물의 기간에 논의한다. 직접적으로 혹은 간접적으로 mesolimbic 보상 경로에 있어 도파민의 증가는 영향을 미친다. 중뇌의 도파민 뉴론은 뇌내 도파민의 주요 source 이다. 도파민은 운동조절과 예측된 보상의 신호 오류와 인지 등을 조절한다. 대뇌 도파민 결핍은 파킨슨병의 증거이다. 정신분열병, 자폐증, 주의력결핍과다 행동장애, 약물남용과 같은 다른 병리학적 상태는 도파민 기능과 연관되어 있다. 도파민은 소비, 중독과 같은 Reward seeking behavior와 깊게 연관된다.
치료적 사용
레보도파는 파킨슨병과 도파-반응 근육운동장애를 치료하기 위해 사용되는 도파민의 전구물질이다. 이것은 carbidopa 또는 benserazide와 같은 peripheral decarboxylation 의 억제제와 함께 작용한다.
출처 : 워키백과
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음식중독 _ 보상시스템, 그리고 도파민과 세로토닌
보상시스템 (reward system)
코스요리로 배불리 식사를 한 후에 디저트로 나오는 케익이나 아이스크림은 또다른 유혹이다. 분명 배불리 먹었는데도 먹고싶은 충동이 강하게 나온다. 이것은 생존을 위한 욕구가 아니라 예전에 맛있게 먹었던 기억, 먹고 기분 좋았던 느낌 등이 뇌에 박혀있어서 생기는 일종의 ‘보상’ 욕구다.
보상중추
<보상시스템에 관여하는 중추핵>
뇌에는 보상중추(reward center)가 있어서 여기에 자극을 주면 즐거움, 쾌감, 행복감 등이 생긴다.
'항상성'과 마찬가지로 보상시스템 역시 우리 생존에 필요하다.
보상시스템은 강력한 생물학적 힘을 발휘해서 우리가 적극적으로 뭔가를 원하고 찾도록 만들고 일단 그것을 얻으면 기분이 좋아지게 만든다. 보상에 대한 기대가 우리 행동에 동기부여를 하는 것이다.
뇌의 보상중추는 쾌감중추라고도 하며 자극을 받으면 도파민 분비가 증가한다. 이 힘은 생각보다 아주 강력하다.
전전두엽 (PFC)
뇌에서는 이성적 판단과 감정 조절을 대뇌피질 중 전두엽의 앞부분인 전전두엽(PFC, prefrontal cortex)에서 한다. 건강한 뇌는 대뇌 변연계(limbic system)에서 올라오는 식욕, 성욕 같은 본능적 욕구와 다양한 감정의 변화를 전전두엽에서 적절히 통제한다.
도파민 분비가 정상적일 경우 활력과 업무에 대한 즐거움을 갖게 되지만 도파민 분비가 줄어들면 무기력해지고 동기부여가 사라지면서 중독에 빠지기 쉬운 상태가 된다.
전전두엽이 건강하고 도파민의 분비기능이 정상적일 경우에는 식탁에 초컬릿과 케익이 잔뜩 있어도 살이 찌면 안된다는 생각에 밖에 나가 산책을 하고 들어올 수 있지만 전전두엽 기능이 약화되어 있고 도파민 분비에 이상이 있으면 자기통제를 하지 못하고 음식을 배가 가득찰 때까지 먹게 된다.
감칠맛(palatability)
입에 들어왔을 때 달게 느껴져 기분이 좋아지고 입안에서 사르르 녹는 맛. 이런 맛을 palatable 하다고 한다.
우리 말로 딱 어울리는 표현을 찾지 못해 그냥 감칠맛이라고 표기했지만 감칠맛은 일본어의 umami (5번째 맛인 MSG의 맛)의 우리말 표현이기도 해서 혼동의 우려가 있다. 어쨌든 보상중추를 자극하는 맛이라고 이해하면 된다.
보상중추를 자극하는 음식들은 음식에 대한 충동과 욕구를 더 강하게 만드는 경향이 있는데 이런 음식들은 palatability를 가지고 있다. 즉, 먹으면 먹을수록 더 먹고싶어진다는 의미다.
가장 강력한 충동을 주는 건 당분(탄수화물)이다. 특히 설탕, 액상과당 같은 단순당은 지방 보다 훨씬 강하게 충동을 자극한다. 물론 고당분이 고지방과 합치면 그 힘은 훨씬 더 커진다. 맛이나 감각적으로 느끼는 특징적인 것 뿐 아니라 예전에 음식을 먹었던 장소나 음식에 관련된 여러 사건들 역시 강화인자가 될 수 있다.
뷔페에서 배가 터지도록 음식을 먹었어도 자리로 들어가면서 눈에 뜨이는 티라미슈 케익이 그저 눈으로 보기만 했는데도 내 욕구를 자극할 수 있다. 내가 예전에 티라미슈 케익을 먹고 맛있었던 기억, 즐거웠던 기억이 떠오르고 결국 배가 부름에도 티라미슈 케익을 한 조각 집어오게 된다. 시각적인 단서 만으로 욕구와 충동을 자극하는 것이다.
그러한 단서를 보기만 해도 우리는 기대되는 보상을 얻기 위해 적극적으로 음식을 입에 넣으려 한다. 그리고 몸에서 필요로 하는 양보다 더 많이 먹는다.
더 자주 이 음식을 찾게되고 그로 인해 얻는 즐거움 때문에 또다시 먹는 행동을 반복하게 된다.
단서-충동-보상 이라는 사이클이 계속 돌게 되면서 결국 습관이 되어버리고 만다.
당분과 지방이 들어간 고당분 고지방 음식은 더 많이 먹으려는 욕구에 강력한 영향력을 발휘한다. 음식에 당분과 지방이 더 많이 들어갈수록 일반적인 식사량보다 더 늘어나는 경향을 보인다. 우리가 즐겨먹는 햄버거나 스낵종류를 생각해보면 답이 나온다.
한번에 먹는 1회분량이 예전보다 점점 더 늘고 있음에도 우리는 무의식적으로 다 먹어버린다.
햄버거의 크기를 1.5배로 늘리고 가격은20%만 올렸다고 가정해보자. 소비자들은 큰 것을 먹는 것이 더 경제적이라고 생각한다. 예전에 먹었던 햄버거보다 크기가 더 커졌지만 비슷한 포만감을 느끼면서 다 먹어치운다. 거기에 당분과 지방이 더 들어가면 그 음식을 또다시 찾게된다.
음식중독은 뇌신경조직에 인코딩된다.
고당분 고지방 음식이 입에 들어가면 혀의 미각이 화학적 자극을 먼저 받아 뇌로 연락을 한다. 뇌는 즐거움을 느끼게 해주는 보상중추를 자극해 화학물질을 분비한다. 이런 자극과 반응이 반복되다 보면 특정 자극에 대해 보상중추가 더 강하게 반응하게 되는데 이것을 인코딩(encoding)이라 한다. 당분에 인코딩된 뇌신경세포들은 단음식이 들어오면 더 활발하게 반응하면서 더 많은 당분을 섭취하도록 유도한다.
보상시스템과 도파민
음식을 먹을 때 쾌감을 느끼게 해주는 물질은 엔도르핀이라는 물질이다. 그런데 우리 행동을 자극해 손으로 음식을 집어 입에 넣게 만드는 물질은 도파민이다.
쥐를 이용한 실험에서 도파민 자극을 차단하면 음식을 적극적으로 먹지 않았다. 도파민이 활발하게 분비되는 쥐는 고당분 고지방 음식을 먹기 위해 중간에 장애물을 설치했음에도 불구하고 장애물을 넘어 적극적으로 먹이를 찾아 먹었다.
도파민은 진화론 적으로 볼 때 인류생존을 위해 필요한 자극이다. 자극을 받고 적극적으로 섭식행동을 하기 위해 활동하는게 생존하는데 중요한 요소가 되기 때문이다.
보상시스템과 세로토닌
극심한 스트레스에 시달리거나 감정적인 트라우마를 받게 되면 세로토닌이 급격히 고갈되어 버린다. 이때 대뇌변연계가 과도하게 활성화되면서 슬프고 우울한 느낌을 갖게되고 세로토닌 수치를 높이기 위해 탄수화물 섭취에 대한 욕구가 강해진다.
특히 혈당을 빠르게 높이는 설탕, 액상과당, 흰밀가루 음식에 대한 욕구가 커진다.
헤로인 같은 마약이 그러하듯 시간이 지나면 점차 효과가 떨어지게 되고 사람들은 더 단맛이 나는 식품을 더 자주 찾게된다. 그리고 다이어트 하겠다고 갑자기 이런 음식을 끊게 되면 무력감, 두통, 어지럼증 같은 금단증상이 찾아온다.
보상시스템과 조건반사 자극
파블로프의 개 이야기를 기억해보자. 파블로프는 개를 대상으로 반사반응에 대한 연구를 했다. 벨을 울리고 동시에 먹이를 주면 개는 나중에 벨소리만 듣고도 침을 흘렸다. 벨소리가 조건 자극이 되어 예측 가능한 반응을 보인 것이다.
조건반사는 단기간의 자극으로도 가능하다. 한 연구결과 사람들에게 5일동안 매일 아침마다 일정한 시간에 고당분 고지방 과자를 주었다. 이들은 평소에는 아침에 과자를 먹지 않았다. 5일이 지난 후 사람들은 과자를 먹었던 시간만 되면 단것을 찾아 먹고싶어했다. 욕구가 이미 뇌에 인코딩된 것이다.
동물은 자극을 받지 않을 때에도 꾸준하고 일정하게 도파민을 분비한다. 하지만 동물에게 보상을 주면 일시적으로 도파민 분비량이 증가한다. 원숭이들에게 당분이 많이 들어간 주스를 먹게 하자 도파민 분비가 평소보다 크게 증가했다. 이 원숭이들에게 시각적인 단서를 먼저 준 후 똑같은 주스를 주었다. 이를 반복해서 사건의 순서에 익숙해지자 원숭이들은 시각적인 자극(단서)을 보는 것만으로도 도파민 분비가 활발해졌다. 도파민은 보상 그 자체보다 보상을 예고하는 자극에도 반응해서 분비량이 늘어났던 것이다.
여러 연구결과들을 종합해보면 사이클이 그려진다.
시각적인 단서가 도파민의 분비를 촉진한다.
도파민은 우리의 손이 음식을 입에 넣게 만든다.
음식을 먹는 순간 엔도르핀이 분비된다.
도파민과 엔도르핀은 음식을 더 많이 더 자주 먹게 유도한다.
여기에 만성스트레스로 세로토닌 분비까지 떨어지면 음식중독에 더 쉽게 빠진다.
처음에는 스트레스 받을 때 생각없이 단음식을 먹으면서 도파민을 자극했다면, 이것이 반복되고 기억,학습되면서 쾌감중추를 자극해서 즐거움을 얻는 단계가 되고 이것이 습관이 되면서 '음식중독'에 빠지게 된다.
여기에 만성스트레스로 인해 세로토닌과 도파민이 저하되면 병적으로 음식을 탐닉하는 상태로 가게되고 심하면 "폭식증"으로 이어진다.
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